Jelenlegi hely

A gerincvelői izomatrófia hosszú távú kiigazítása antiszensz terápiával egerekben

A tudósok úgy találták, hogy az SMN fehérje hiánya a perifériás szövetekben szintén hozzájárul az SMA betegség kialakulásához.

A Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) új tanulmánya meglepő eredményekről számol be. Az SMA betegség nem csupán a központi idegrendszert érinti, ahogy ezt eddig gondolták, hanem egyéb perifériás szövetekre is hat, mint a máj, a szív és az izomszövetek, így járulva hozzá a súlyos tünetek kialakulásához. A tanulmány további lehetőségeket teremt a 2011. év végén kezdődő SMA potenciális gyógyszerkipróbáláshoz.

A CSHL kutatócsoportjának vezetője arról számolt be, hogy az új gyógyszerjelölt, amelynek kifejlesztésében a CSHL kutatói is részt vettek, nagyon súlyos SMA tüneteket mutató egérmodelleken alkalmazva, bőr alá fecskendezve, drámaian csökkentette a betegség tünetei, és az életkilátásokat nagymértékben megnövelte.

cshlA vizsgálatok tanúsága szerint az antiszensz oligonukleotidok bőr alá fecskendezett adagolásával helyreállt a neuromuszkuláris beidegzést létrehozó ideg- izom hálózat az egészséges egerekéhez hasonló mértékben.  Az még bizonyításra szorul, hogy ez a jelenség csak az adott egérmodellel végzett kísérletekben lép fel, és, ha nem, vajon más SMA típusokra is kiterjed-e a hatása.

Az SMA1 típusú neuromuszkuláris betegség két éves kor alatt csecsemőhalálhoz vezet. SMA betegségben az SMN1 gén mutációjának következtében a SMN fehérje képződés nem megfelelő. Emiatt a motoros idegsejtek degenerálódnak, és az érintett izmok elhalnak. Az emberi genomban található SMN2 gének azonban képesek SMN fehérje előállítására, de csak csekély mértékben.

A CSHL kutatói által kidolgozott stratégia szerint a mutáció által indukált génhiba bizonyos szintű korrekciójával több SMN fehérje képződik. Erre a célra kis, kémiailag módosított RNS oligonukleutidokat, az ASO-kat  alkalmazzák kevésbé súlyos tüneteket mutató egérmodell kísérletekben az SMA tüneteinek enyhítése céljából.
További információk

Az ASO-t az agy-gerincvelői folyadékba juttatva az SMN szint nőtt, a betegség tünetei enyhültek. Bár az ASO célzottan jutott a hibásan működő idegsejtekhez, a súlyos tüneteket mutató egérmodellekben azonban alig változtak az életkilátások. Ekkor merült fel a kérdés, hogy esetleg, a központi idegrendszeren kívül, más szövetek is érint az SMN fehérje hiánya, és így a perifériás szövetekben is hathat az ASO, tovább enyhítve ezzel a betegség tüneteit.

Az SMA betegégnek meglehetősen komplex és nem teljesen világos a patológiája. A súlyos SMA típusú betegek szív-érrendszerének érintettsége túlmutat a központi idegrendszer (central nervous system  - CNS) hiányos működésén. A CSHL kutatói által végzett vizsgálatok eredményei alátámasztották ezt a feltevést.

A kísérletekben az ASO-t egy napos, súlyos SMA tüneteket mutató egérmodellek bőre alá fecskendezésével az állatok a szokásos 10 nap helyett 180 napig maradtak életben. Az ASO koncentráció növelésével ez a különbség 25-szörösre növekedett. A kezelt egerek úgy viselkedtek, úgy éltek, mint egészséges tárasaik.

Az eredmények azt mutatják, hogy az ASO részlegesen növeli a CNS-ben a SMN fehérje szintet, de leginkább a májban halmozódik föl, és itt történik a legnagyobb mértékben az SMN fehérje szintézise. Az eredmények értékelése alapján, figyelembe véve a súlyos SMA típusú egerek növekedésbeli visszamaradottságát, a kutatók arra a megállapításra jutottak, hogy, lennie kell egy a máj által szabályozott növekedési hormon agyagcsere útnak, amelyben szerepel egy inzulin jellegű növekedési faktor ((Insulin-like Growth Factor - IGF-1).
Az IGF-1 szint a betegséggel súlyosan érintett egerekben nagymértékben csökken, míg ASO kezeléssel ez a szint visszaáll a normális értékre. Még nem biztos, hogy ez a folyamat emberben is hasonlóképpen zajlik. Ehhez előbb meg kell állapítani, hogy súlyos típusú SMA beteg csecsemőkben szintén alacsony-e az IGF-1 koncentráció. Az erre vonatkozó klinikai vizsgálatokat már szervezik.

Az alacsony IGF-1 szint egy másik fehérje, a savra érzékeny IGF alegység hiányának köszönhető. Ennek a fehérjének a szerepe az IGF-1 komplex stabilizálása, ezáltal a komplex véráramban történő felezési idejének meghosszabbítása. A kutatócsoport megállapította, hogy a súlyos SMA tüneteket mutató egérmodellekben az alegység képződéséhez szükséges RNS szint alacsony. Ennek okát még fel kell deríteni.

A kísérletsorozat segít az SMN fehérje hiányából eredő SMA betegség jobb megértésében, és új távlatokat nyit a betegség kezelésében.

AOS-10-27

Forrás(1): http://www.treat-nmd.hu/component/content/article/133-a-gerincveli-izomatrofia-hosszu-tavu-kiigazitasa-antiszensz-terapiaval-egerekben

Forrás(2)

 

Theme by Danetsoft and Danang Probo Sayekti inspired by Maksimer